妊娠期糖尿病的危险因素包括哪些？
国内外研究表明，具有糖尿病危险因素的人群妊娠期糖尿病（GDM）发生率明显增高。因此将GDM发病的危险因素与种族和地域特征相结合，对设计更具地域和人群特异性的经济实用的筛查方案，提升诊断的准确性具有重要临床价值。经典的GDM危险因素归纳起来有母亲因素、产科因素和家族史以及本次妊娠因素；此外，目前的研究不断发现一些以前不被人们所知的GDM危险因素。
一、母亲因素
由于母亲因素可从常规产前保健中获得，因而是识别GDM高危人群最有效、最可靠的因素。多种族的研究已显示华人和亚洲人GDM的患病率较其他种族高 3～7倍，故种族是GDM最重要的危险因素之一。
（一）年龄
年龄对于GDM是一个已知的危险因素，但就年龄达到几岁才会显著增加GDM的风险尚无定论。ADA推荐的文献中，最低的年龄切值是≥25岁，但支持这一推荐的证据很少。一般认为高龄妊娠（≥35岁）是GDM的主要危险因素。1998年第四届国际妊娠糖尿病会议以及ADA建议孕妇年龄在25岁以下并且无任何高危险因素存在时发生GDM的可能性极小，可不行GDM筛查。年龄对GDM的影响是否为连续的递进过程，是否存在GDM风险增加的母亲年龄切值，香港特别行政区学者Lao等回顾性调查4年共15827名香港特别行政区妇女GDM发生与年龄的关系，证实GDM发生风险从25岁以后随着母亲年龄的的递增而显著升高；多元回归分析控制了明显的混淆因素（包括体重≥70kg、BMI≥25kg/m2、HBsAg携带状态、α-地中海贫血基因携带者、严重的内科疾病史、多产、吸烟和缺铁性贫血）后，25岁以上孕妇发生GDM的风险显著增加，这与ADA推荐使用≥25岁作为筛查的年龄界限一致，即母亲年龄≥25是GDM的重要的预测因素。因此作者建议在临床实践中，年龄≥25岁应替换≥35岁或40岁作为GDM的危险预测因子。笔者对昆明地区4000余名妊娠28～30周孕妇GDM的流行病学调查资料也证实母亲年龄和OGTT时的BMI是发生GDM的独立危险因素。
（二）多产次
多产次也是公认的GDM危险因素。Egeland等报道在控制了母亲年龄的影响后，产次为2次、3次、大于或等于4次与1次者相比，发生GDM的风险进行性升高。
（三）超重或肥胖
大量流行病学资料证实，无论何种族，肥胖均是孕妇发生GDM的重要危险因素。Jang等报道GDM的患病率随着孕期BMI的增加而显著上升，当BMI≥27kg/m2时，GDM发生率为8.8%，对照组仅1.1%。Xiong等报道孕期体重达91kg者GDM发生率15.8%，而对照组仅7.8%。Kousta等研究显示有GDM史的妇女不仅BMI大于对照组，而且腰臀比（waist to hip ratio,WHR）也高于对照组。另外，孕期体重增长过快也证明是GDM的危险因素。
（四）身材
对无论欧洲白种人、南美洲巴西人、东亚韩国人或南亚人的研究均提示在校正母亲年龄后，身材矮小是GDM的危险因素。最近Mose等发现澳大利亚孕妇GDM组平均身高较糖耐量正常组矮2.8cm，主要是由于GDM妇女的腿短3.2cm所致，且腿长/身高比率是OGTT2小时的独立影响因子。笔者曾对昆明地区994例孕妇的前瞻性研究表明：中国孕妇身材与GDM的发生相关，腿长短于70cm、腿长与身高的比率小于0.44是GDM发生的独立危险因素，认为外周组织对餐后葡萄糖的吸收利用发挥主导作用，腿部较短的个体比腿长的个体其下肢肌肉组织更少，肌肉组织吸收利用葡萄糖合成糖原及代谢消耗的能力将减少，从而在OGTT中表现出更高的2小时血糖值。
（五）低出生体重
出生体重与成年后妊娠时患GDM的风险呈负相关。Egeland等报道孕妇本人出生体重＜2500g时，成年妊娠后发生GDM的风险增高9.3倍。
（六）多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）占生育年龄妇女的5%～10%。研究表明，PCOS患者妊娠前存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，在妊娠期间胰岛素抵抗进一步加重，从而易诱发GDM。Koivunen报道与正常对照组相比，GDM组PCOS的患病率较高，高雄激素血症和胰岛素抵抗综合征的临床和生化特征更明显，本次妊娠高血压疾病的发生率也较高；Kousta等也报道在既往有GDM史的妇女中PCOS患病率高于对照组，并证实具有GDM病史和PCOS的妇女均存在胰岛素作用和分泌异常；有GDM史者空腹血糖、BMI、腰臀比、空腹胰岛素和甘油三酯高于对照组，但胰岛素敏感性低于对照组。最新来自斯里兰卡的研究显示前次GDM妇女在产后3年代谢综合征和PCOS患病率显著高于无GDM病史的对照组。另一方面，PCOS患者中有20%可发展为GDM，张眉花等也报道月经不调是发生GDM的独立危险因素。这些研究肯定了PCOS与GDM之间的密切关系。
（七）孕期饱和脂肪摄入过多
Bo等调查504名具有或不具有传统的GDM危险因素的高加索妇女，结果显示GDM和IGT患者年龄较大，较矮，孕前BMI较高，一级亲属中患DM的比例较高，且摄入饱和脂肪较多。对无传统危险因素的GDM患者，在控制了混淆因素后，只有饱和脂肪摄入与妊娠期高血糖独立正相关，提示至少在某些无传统危险因素妇女中妊娠期糖代谢异常有可能得到预防。
（八）α-地中海贫血
α-地中海贫血在东南亚和我国南部地区较多见。香港特别行政区α-地中海贫血基因携带发生率约占5%～6%，而在我国南部高达15%。Lao等回顾性调查3320名香港特别行政区产妇，α-地中海贫血基因携带者GDM的发生率为62.0%，4倍于与同期年龄和产次匹配的对照组（14.7%），多元回归分析α-地中海贫血基因携带是诊断GDM的重要因素（OR=11.74，95% CI 6.37～21.63）。α-地中海贫血基因携带与GDM关联的潜在原因尚不明了，由于α-地中海基因携带孕妇的贫血由血红蛋白链合成缺陷所致，而她们的铁储备却趋于正常或升高～～取决于实际铁利用率，因而推测α-地中海贫血基因携带者铁储备增加可能是GDM发生率升高的主要原因，但铁储备增加可能并不能完全解释此现象。由于已证实地中海贫血的IGT患者胰腺α细胞过度活动，作者分析α-地中海贫血基因携带者可能还存在着其他潜在的代谢紊乱诱发GDM，但两者间的病理生理机制需深入研究。鉴于两组的妊娠结局无显著差异，因而第三种可能性为OGTT异常是α-地中海贫血基因携带孕妇胰岛素抵抗状态的反映，而非妊娠的致糖尿病效应。
（九）乙型肝炎病毒携带状态
Lao等首次发现乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）携带者GDM发生率约为HBsAg（-）者的3倍（32.9% vs. 11.0%），而无论有无GDM，HBsAg（+）的孕妇血清铁蛋白浓度显著升高。分析为肝组织炎症坏死后继发性细胞释放铁所致，提示慢性HBV感染是引起GDM的原发因素。该研究尚不能确定肝细胞的损伤及其程度与GDM的关系，但由于产后HBsAg（+）和HBsAg（-）两组葡萄糖耐量无显著差异，提示HBsAg携带状态本身加剧了妊娠诱导的肝脏胰岛素抵抗，从而在易感人群中导致GDM的发生。
二、家族史
（一）糖尿病家族史
大量研究证实有DM家族史的孕妇GDM和IGT发生率明显高于无家族史组，且前次为GDM的患者中其一级亲属2型DM的患病率高于对照组。张眉花等比较244例糖代谢异常孕妇及244例正常孕妇，有糖尿病家族史者各为38.1%和17.6%，并提示一级亲属患有糖尿病或糖尿病亲属越多，孕妇越容易发生GDM；若父母同时患DM，孕妇发生GDM的可能性比无家族史者增加9.3倍。
（二）糖尿病母系遗传性
Egeland等报道，本次妊娠为GDM与正常孕妇比较，GDM孕妇的母亲糖尿病患病率分别为30.6%和3.5%；若孕妇母亲既往有GDM病史时，孕妇发生GDM的风险较母亲无GDM史者增加9.3倍。张眉花等的研究也显示两代母系遗传（母亲及外祖母）明显大于两代父系（父亲及祖父）遗传倾向性，这可从成年疾病胎儿起源学理论得到解释。Framingham子代研究证实，与父亲患糖尿病的子代相比，母亲患糖尿病的子代更易发生糖耐量异常。在另一项对母亲患糖尿病发病前和发病后所生的同胞子女的研究发现，只有母亲发病后所生的孩子患糖尿病的危险增加，而且在没有患糖尿病的子代中，母亲患病后所生的孩子BMI显著增加。因此，GDM的影响如同一种恶性循环：患有糖尿病的母亲所生的儿女可能在生育年龄发生糖尿病，进而影响到其下一代，因而会使这一循环延续。
三、先前产科结局
（一）先前产科史
Jang等报道，曾有先天畸形儿的患者中20.7%为GDM；GDM孕妇胎死宫内的发生率（14.3%）显著高于糖代谢正常者（2.6%）；前次分娩巨大儿的孕妇本次妊娠GDM发生率为9.3%，其风险上升5.8倍，而无巨大儿分娩史者GDM发生率为2.5%。
（二）前次剖宫产史
Xiong等报道新生儿死亡史、剖宫产史是GDM的独立危险因素，在GDM组中有剖宫产史占14.8%，而糖耐量正常组有剖宫产史占10.1%。
（三）GDM的再发风险
MacNeill等报道GDM之后第二次妊娠GDM的再发率为35.6%，多元回归分析提示首次妊娠新生儿的出生体重和再次妊娠前母亲的体重可预测GDM的再发风险。因此，减少首次妊娠巨大儿的发生以及降低再次妊娠前母亲肥胖的发生率是减少GDM再发的策略。Major报道GDM的再发率为69%，GDM再发的高危因素为多产次、前次GDM诊断较早（24周前）的肥胖妇女（BMI≥30kg/m2）和需胰岛素治疗者。
四、本次妊娠因素
（一）妊娠期血压
目前普遍认为GDM患者中高血压发生率较高是由于胰岛素抵抗增强和高胰岛素血症的结果。笔者对84名血压正常的香港特别行政区妇女回顾性病例对照研究显示，在控制了母亲BMI后，自妊娠32周起直至分娩前母体的平均动脉压（MAP）与OGTT 2小时血糖值呈显著性正相关，首次证实了即使血压在正常范围内的孕妇糖代谢进行性受损与妊娠晚期血压显著升高相关。因此，即使在诊断妊娠期高血压标准(140/90mmHg) 以下的血压改变也可能有助于识别GDM高风险妇女。Lao等进一步证实妊娠9～12周的收缩压与妊娠后期GDM的发生率呈正相关；在控制了母亲年龄≥35岁和体重≥75kg后，当平均收缩压值≥110mmHg时，发生GDM的风险显著升高。
（二）妊娠早期高血红蛋白水平
Lao等首次证实香港特别行政区妇女妊娠14周前血红蛋白（Hb）＞130g/L的孕妇GDM的发生率（18.7%）明显高于Hb＜130g/L(10.9%)者，在比较BMI、年龄和产次的影响后发现Hb＞130g/L是发生GDM的独立危险因素。作者分析妊娠早期高血红蛋白可能反映了这些孕妇具有更好的铁营养状况。继之，Lao等又证实母亲缺铁性贫血可显著降低GDM的风险，且GDM患病率与母亲贫血持续时间呈显著负相关。这两项研究从Hb的高低两端证明了铁营养状况与GDM的密切关系。与此同时，笔者也对昆医附一院产科孕14周前行产前检查的1505例妇女进行研究，探讨妊娠早期Hb浓度、红细胞计数（RBC）和血细胞比容 （HCT）与孕晚期发生GDM的关系，证实了孕14周前Hb浓度、RBC和HCT是孕晚期发生GDM的独立危险因素，且在孕14周前Hb浓度〉144g/L或RBC>4.67×1012g/L时，其孕晚期GDM发生率显著增高。该研究Hb浓度截断值（>144g/L）高于Lao等提出的截断值（Hb>130g/L）推测出与昆明地区的高海拔（1891m）明显高于香港特别行政区（海拔89m）有关。鉴于孕期首诊血液学检查已为一项常规检查，孕早期Hb水平可作为预测GDM发生的危险因素之一。
（三）铁储备增加
血清铁蛋白浓度反映了机体铁储备状态。Lao等首次报道妊娠晚期IGT孕妇血清铁蛋白浓度明显高于糖耐量正常孕妇，而两组的其他血液学参数相近。继之，Lao等的前瞻性研究进一步证实妊娠晚期GDM组血清铁蛋白浓度、血清铁、转铁蛋白饱和度和产后Hb显著高于糖耐量正常组，多元回归分析显示转铁蛋白浓度的对数值是OGTT 2小时血糖值的决定因素。然而，lao等2009年将1164例孕16周前Hb水平在8～14g/dl的单胎妊娠妇女随机分配至补铁组（每日口服补铁60mg）或对照组（每日口服安慰剂），观察各组在孕28周、36周、分娩时的GDM发生情况及新生儿结局。结果显示，虽然分娩时补铁组的母亲Hb和血清铁蛋白（serum ferritin,SF）水平明显高于对照组，但补铁组与对照组GDM发生率并无明显差异，而且补铁组的妊娠结局更佳。对此，作者分析这可能是因为该研究中铁贮备的增加水平还不足以引起糖代谢的明显改变，高铁贮备导致糖代谢异常可能需要机体长期暴露于高铁环境中。另外，作者推测在孕期短短几个月内常规补铁而致体内铁贮备突然增加可能导致的潜在“不良结局”可能未达到OGTT所能检测出的水平，或者该研究中SF增加与GDM发生无关也可能反映了以往普通人群DM组SF增加是由于SF是一种急性时相反应物，它是与本病相关的炎症反应结果。这些研究提示妊娠晚期GDM孕妇铁储备增加，但铁过量在GDM的病理发生的作用仍需深入探讨。
（四）多胎妊娠
Siven报道188名三胞胎中85名妇女经过减胎术成为双胞胎，而另103名仍保持三胞胎，结果三胞胎GDM的发生率为22.3%，而双胞胎组仅为5.8%。目前理论上认为双胎妊娠胎盘体积大，分泌的人胎盘催乳素较单胎高，胰岛素抵抗增加，从而促进了GDM的发生。
五、社会经济因素
国外研究认为低社会经济状况与健康水平不良、肥胖、心血管疾病、2型糖尿病等相关，职业是反应个人社会经济状况的一个间接的指标。2001年Ko GT等提出家庭妇女和无业者等社会经济状况较低人群DM发病风险增高4.5倍。而我国Yang Wenying等则报道，在中国经济发达的地区城乡DM总的发病率无差异，而在经济中等发达和不发达的地区，城市人口DM的发病率高于农村人口（11.3%vs.6.7%）。笔者对昆明地区8538例妊娠妇女进行GDM流行病学调查发现，不同职业组间GDM的发生率无显著差异，一方面提示我国DM的发生总体上呈现一个流行的趋势，另一方面也不能完全排除孕妇在提供职业信息时由于社会原因造成的主观偏倚。
目前关于受教育程度与GDM的关系国外做了一些研究。2002年Bo S等对意大利700位妊娠妇女进行社会经济状况与GDM发生关系的研究发现：受教育程度为小学组的孕妇GDM的发生率（27%）显著高于大学组（16.5%），大学教育水平是GDM的保护性因素，受教育程度为小学组的家庭妇女与受教育程度为大学的管理者相比发生GDM的风险增高1.87倍。2008年Anna等对1995年至2005年澳大利亚新南威尔士州分娩的956，738例孕妇进行社会人口特点与GDM发生关系进行研究，也证实GDM发生存在社会经济状况的差异：与高社会经济阶层者相比，低社会经济阶层妇女GDM的发生率增加1.65倍。
国内关于受教育程度、职业和经济收入与DM、GDM的关系研究甚少。1994年全国糖尿病防治协作组对全国19个省市20余万普通人群进行DM的流行病学调查，发现经济收入（>5000元/人年收入）是DM的独立危险因素，而且在高经济收入人群中低受教育程度（文盲）也是DM的独立危险因素。笔者研究证实昆明地区受教育程度较高组（硕士及硕士以上组）GDM发生率显著高于大学大专组（16.4% vs.12.8%,P=0.036）、高中中专组（16.4% vs.12.4%，P=0.028）和初中及以下组（16.3% vs.10.9%,P=0.002），受教育程度高的孕妇发生GDM的风险是受教育程度低者的1.16倍，提示不同受教育背景下发生GDM的风险存在差异。该研究与西方国家的研究结果相反，可能系我国与西方发达国家处在不同的社会经济发展阶段所致。在西方，受教育程度较高者，自我保健意识较强，饮食结构比较合理健康，体育锻炼较多，肥胖者较少；而在发展中国家如中国受教育程度较高者多为脑力劳动者，营养过剩，体力活动普遍不够。国外已证实孕前和（或）孕期体力活动少的孕妇GDM的发生风险显著高于体力活动者，而高糖、高脂、高热量的不合理的饮食结构也是DM和GDM的诱因之一。我国近年来城市居民生活受西方生活方式影响，受教育程度较高者一般经济状况较好，加之生活节奏过快。另外，国外研究也显示紧张、焦虑、抑郁、应激等不良心理状态正以一种非特异性的方式损害着身体健康，作为危险因素或促进因素，可诱发冠心病、高血压、消化性溃疡、糖尿病等疾病。受教育程度较高者一般自我要求和抱负较高，职场竞争压力大，产生的紧张反应也更强，这可能是我国受教育程度较高者易患慢性疾病包括GDM的原因之一。
六、GDM的保护因素
Xiong等报道青少年母亲（年龄≤19岁）与正常年龄组比较，GDM的发生率分别为2.6%和8.5%，有趣的是，该研究还发现饮用酒精的妇女发生GDM的机会较低。然而尚不知是由于饮用酒精的直接作用或由于其他因素介导所致。
小 结
1型DM、2型DM和GDM的发病率呈全球上升趋势。已证实GDM的发生与种族密切相关，华人妇女属于世界上GDM最高患病风险人群之一，种族对于基因决定的某些代谢差异的影响可能较环境因素的影响更为重要。GDM的发生与很多因素有关，除公认的传统危险因素外，新发现的危险因素为α-地中海贫血基因携带者、乙肝肝炎表面抗原携带状态、孕晚期铁蛋白浓度、孕早期高血红蛋白水平、孕早期血压升高等。近年来我国GDM筛查工作逐渐在各地开展，根据循证医学的原则探讨并建立适合我国不同地域的GDM筛查、诊断和管理方案，对改善GDM母婴近期或远期结局具有重大意义。
提示：由于妊娠期糖尿病对母亲健康以及对子代的近期和远期影响，加上我国GDM发生率的不断升高，可以预测在未来将成为中国的一个重大健康问题。通过改善产前、产时保健水准以减轻GDM对子代的不良影响，可能成为21世纪医学领域中最重要的预防措施。鉴于GDM在母亲妊娠结束后发展为DM的高风险性，产后成为一个有可能积极预防DM的关键时期。
